来源：DeepTech

前言

类器官是一种体外培养的由干细胞分化而来的自组装三维细胞团。尽管类器官并不是真正意义上的人体器官，但是类器官具有干细胞对应组织器官的细胞类型和复杂空间形态，并能够表现出细胞与细胞之间、细胞与其周围基质之间的相互作用和空间位置形态，而且其能够模拟组织器官的部分功能和生理反应，与来源组织具有极高的相似性。

 自2009年首类器官被建立以来, 类器官领域呈现快速发展趋势，该项突破性的成果也得到了科研界和产业界的广泛认可。2013年，Science杂志将类器官列入年度十大科学突破；2015年，MIT科技评论将类器官技术列为全球十大突破性技术之一；2017年，Nature Methods杂志将类器官评选为年度技术；2019年，The NewEngland Journal of Medicine杂志将其称为优良的临床前疾病模型。

 作为一项生命科学的基础研究工具，类器官技术对生物医学产生了颠覆性影响，改进了体外探索生命现象和医学问题的手段和方法，在众多领域都展现出巨大的应用潜力，包括发育生物学和疾病建模、药物筛选与研发、精准医学、再生医学等。

 由于类器官技术在基础研究上具有重要价值，同时在医药行业具有广阔的应用前景。基于此，DeepTech研究团队对类器官技术和产业进行研究并撰写本报告。本报告系统梳理类器官技术发展脉络，探讨类器官技术应用场景，明悉类器官产业现状，洞察类器官行业未来面临的挑战和发展方向。

01

技术、人才、政策、资本驱动，类器官全产业链发展格局初步形成

类器官：模拟组织器官，构建组织器官“替身”

类器官是一种体外培养的由干细胞分化而来的自组装三维细胞团。尽管类器官并不是真正意义上的人体器官，但是类器官具有干细胞对应组织器官的细胞类型和复杂空间形态，并能够表现出细胞与细胞之间、细胞与其周围基质之间的相互作用和空间位置形态，而且其能够模拟组织器官的部分功能和生理反应，与来源组织具有极高的相似性.

类器官应至少具备以下3种特征：

与类器官极易混淆的概念——器官芯片，指的是一种在微流控芯片上构建的人体器官生理微系统，可以在体外模拟构建包含有多种活体细胞、功能组织界面、生物流体和机械力刺激等复杂因素的组织器官微环境，反映人体组织器官的主要结构和功能体征。

历史演进：类器官研究进入快车道

类器官技术已经成功构建几乎所有的组织器官，相关研究进入快车道。早在 20 世纪 80 年代就经提出了“organoid”一词，但直到 2009 年，Hans Clevers团队将来源于小鼠肠道的成体干细胞培养出首个具有小肠隐窝和绒毛结构的微型肠道类器官，使得类器官的研究进入了快车道。经过近些年类器官技术的快速发展，目前，几乎所有的组织器官都可以在体外构建3D培养的类器官，包括人多能干细胞来源的肠道、视网膜、脑、肝、肾、胃、肺、胰腺、结肠、心脏和血管类器官以及人成体组织来源的胃、肝、胰腺、胎盘和肺类器官。

科研成果逐年提升，中国科研力量位居世界第二

类器官领域的科研成果呈现快速增长趋势。Web of S c i enc e数据库中检索”organoid“, 从Hans Clevers 成功构建小肠类器官起，2009年发表23篇，发展到2022年发表1682篇，至今发表7019篇，类器官技术相关科研文献逐年上升。从文献发表的国家/地区看，中国发表文献1095篇，位居第二位，成为类器官领域的重要科研力量。中国科研的积累将加速类器官产业化。

类器官领域科研学者图谱

政策为类器官技术开山拓路

类器官技术的发展除了科研积累和技术创新驱动外，相关支持性政策的出台也起到了开山拓路的作用。国际和国内不断出台政策为类器官的广泛应用松绑，类器官领域展现出强劲的发展势头。

·美国

2011年，美国国立卫生研究院（NIH）、美国食品和药物管理局（FDA）和美国国防部高级研究计划局（DARPA）合作，创建了微生理系统计划（Microphysiological Systems program），以改善预测药物在人体中是否安全的过程。该计划首次把类器官和器官芯片相关技术上升到国家战略层面。2022年，美国通过了FDA现代化法案2.0，该法案的主题是推动减少临床前试验对动物的应用，用更现代的科学方法代替，例如器官芯片和微生理系统。2022，美国FDA批准了全球首个完全基于“类器官芯片”研究获得临床前数据的新药（NCT04658472）进入临床试验。

·欧盟

2020年，类器官研究项目进入欧盟地平线2020战略计划。该项目结合了单细胞特征分析和类器官技术，用以验证类器官是人类生物学的可靠模型。该项目是欧盟地平线2020框架计划资助的六个试点行动之一，旨在开发一个开放存取的“类器官单细胞图谱”，将帮助欧盟完成对“人体细胞图谱”工程的奠基。

·中国

2021年1月，科技部下发的《关于对“十四五”国家重点研发计划6个重点专项2021年度项目申报指南征求意见的通知》中，把“基于类器官的恶性肿瘤疾病模型”列为“十四五”国家重点研发计划中首批启动重点专项任务。“十四五”国家重点研发计划中重点指出，类器官作为一项重大的技术突破被用于疾病模型的建立中，且可用于研究病理状态下干细胞变异、异质性及其发生机理，挖掘疾病诊疗的新靶标，探索诊疗新策略。2021年11月，国家药品监督管理局药品审评中心发布《基因治疗产品非临床研究与评价技术指导原则（试行）》和《基因修饰细胞治疗产品非临床研究技术指导原则（试行）》，首次将类器官列入指导原则当中。

资本要素助力行业发展

类器官技术的火热吸引资本要素进入该领域，助力行业发展。国内类器官公司的成立时间集中在2015年至2021年，整个行业处于早期的起步阶段。与之相匹配的是在资本市场上，类器官公司的融资也处于早期阶段，大部分处于天使轮至A轮。商业化较早的科途医学、大橡科技、创芯国际经过多轮融资，先后进入B轮和Pre-B轮。从一级市场看，在资本市场遇到寒冬的2022年，类器官行业融资情况较为乐观，轮次从天使轮到B轮，金额从数千万到上亿元不等（不完全统计）。

类器官全产业链发展格局初步形成

目前，国内类器官全产业链发展格局初形成，上中下游均有布局，但尚未形成集中化产业集群，类器官创新公司数量不足，且主要集中在沿海发达地区。拥有核心技术优势和完整生产链、尽早布局该行业的企业将具有先发优势。随着政策、科研、资本等要素的助力，预计有更多的类器官公司涌现，类器官产业创新生态逐渐完备。

02

类器官构建的四大要素

细胞来源：多能干细胞和成体干细胞

类器官可以从多能干细胞（Pluripotent stem cell，PSC）或成体干细胞（Adultstem cell，ASC）中培养而来。而PSC又可以分为胚胎干细胞（Embryonic stemcell，ESC） 和诱导多能干细胞（Induced pluripotent stem cell, iPSC）。另外，还有一种特殊的类器官是肿瘤类器官，由活检样本或手术切除的肿瘤组织中分离的肿瘤细胞培养而成。

（1） PSC来源的类器官是研究发育过程和遗传疾病很好的模型

iPSC类器官应用更加广泛。人类多能干细胞具有无限自我更新并分化为几乎所有器官特异性的细胞类型，其中ESC因涉及伦理问题使用受限。与ESC相比，iPSC类器官的形成需要先将体细胞（通常是皮肤或者成纤维细胞）重编程为具有多能干性的PSC，随后暴露于调控胚层发育和组织特异性定型因子中，激活或抑制关键信号通路以形成3D类器官。PSC 来源的类器官可以包含来自不同胚层（外胚层、中胚层和内胚层）的不同细胞类型。肠道类器官是典型的内胚层衍生的类器官，PSC在TGF-β信号的刺激下形成定形内胚层，之后FGF4和Wnt3A以时间和剂量依赖的方式协同作用诱导后肠内皮层的形成。大脑类器官是外胚层衍生的类器官，而由于ESC更类似于外胚层细胞，因此在没有外源诱导剂的情况下，ESC即可自主神经分化。iPSC技术实现了人体特定类型细胞的无限获取，如神经元、心肌细胞和胰腺β细胞，为人类疾病建模和药物筛选等提供丰富资源。此外，PSC类器官形成过程遵循体内胚胎发育的命运轨迹，因而可用于重现组织或器官时空上的发育过程和内在变化，是研究发育过程和遗传疾病很好的模型。

（2） ASC类器官也许能够为组织再生和移植提供新的可能 

ASC通常从组织器官中分离出来，其分化能力十分有限，在含有支持其干细胞活性的生长因子的特定培养基中可以形成类器官。ASC的效力有限导致所有ASC衍生类器官中只有单一的上皮细胞类型，缺乏基质、神经和血管系统。与PSC来源的类器官相比，ASC来源的类器官的成熟度更接近组织的成熟度，因此它们可以用于研究上皮组织的维持和再生，可以为组织修复和病毒感染性疾病提供更好的模型。

 成功建立ASC类器官的前提是必须充分认识体内调控干细胞生态位因子和信号通路，培养体系中各因子细微的变化，都可能产生不同的培养结果。例如，人类Lgr5+肝干细胞为双潜能干细胞，在类器官标准培养条件下只生成导管上皮类器官，但在培养基中添加Notch抑制剂、FGF19、BMP7和地塞米松的情况下，具有生成成熟肝细胞的潜能。

如今已相继培养出一系列ASC类器官，包括几乎所有消化系统的类器官，如肝脏、胰腺、结直肠、胃、胆囊等，以及部分非消化系统的类器官，如前列腺、乳腺、肺等。目前，人类对于ASC的认识还十分有限，随着体内ASC调控机制的深入研究，ASC类器官也许能够为组织再生和移植提供新的可能。

（3） 肿瘤类器官是类器官领域应用最广泛、临床研究最多的领域 

肿瘤类器官是患者肿瘤良好的体外替身。肿瘤类器官通常是从肿瘤患者活检样本或者手术切除的肿瘤组织中提取的细胞培养而成，也可以从外周血、腹水和胸腔积液等液体样本中分离的肿瘤细胞培养而成。肿瘤类器官在很大程度上保留了原始肿瘤组织的组织学、病理学特征以及遗传学信息，并且在组织结构上更接近于原始肿瘤。

 药敏筛查是肿瘤类器官最常见的应用之一。2018年，Science杂志首次报道肠癌类器官药敏筛查系统，敏感度100%，特异性93%，阳性预测率88%，阴性预测率100%。还有更多的类似研究均有力地证实了来源于癌症患者的肿瘤类器官可有效地预测患者临床治疗结局。

目前，肿瘤类器官是类器官领域应用最广泛、临床研究最多的领域。与传统的癌症细胞系模型、人源肿瘤异种移植模型（patient-derived tumor xenograft, PDX）相比，肿瘤类器官是一种周期短、效率高、成本低, 并能准确反映疾病病理生理状态的模型，在研究癌症的发生发展、肿瘤间异质性研究、肿瘤基因-药物联系、肿瘤靶点预测及药物敏感性测试等方面有着巨大的应用潜力。

基质材料由Matrigel占据垄断地位

用于构建类器官的细胞被分离后，通常需要接种到生物衍生的细胞外基质材料上。细胞外基质是细胞外呈现网络胶状的大分子纤维，为类器官形成三维空间结构提供基质，其主要成分包括纤维蛋白、糖蛋白、蛋白聚糖和糖胺聚糖等。细胞外基质具有组织特异性，可以传递生化和生物力学信号。这些信号参与调节细胞粘附、迁移、增殖和分化，从而指导细胞命运和发育过程。另外，细胞外基质储存和释放生长因子和其他信号分子。

 目前，最常用于类器官培养的基质材料是康宁公司的 Matrigel，在行业内处于垄断的地位。Matrigel从小鼠肉瘤中纯化，其主要由层粘连蛋白和胶原蛋白IV组成。Matrigel也有其局限，例如成本较高，批次间存在差异性，动物来源对于临床转化应用以及药物的检测有影响等。因而开发批次差异小、非动物来源且成本低、性能优的基质胶是类器官产业化需要解决的关键性问题之一。 

近年来，基质材料已经从基质胶发展到了多种天然或合成材料制备的水凝胶系统。基于天然聚合物的水凝胶由单一或多种成分组成，蛋白类如胶原蛋白和纤维蛋白，多糖类如透明质酸、海藻酸、聚糖和纤维素。脱细胞组织的水凝胶保留了生长因子、多肽、聚糖等重要的生化信号，并且已经在临床上用于组织再生，因而也被用于类器官培养的研究。另外，人工合成聚合物水凝胶具有分子明确和制造工艺稳定等优势，从而使类器官培养更加稳定和可重复。目前，常见的人工合成聚合物水凝胶有聚乙二醇、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚己内酯等用于类器官的培养。

可溶性因子指导类器官细胞分化和增殖

培养基中的可溶性因子指导类器官细胞分化和增殖，促进类器官的形成。对于类器官培养，除基础培养基外仍需要细胞因子、小分子抑制剂等多种可溶性因子的参与，不同类器官所需培养条件不尽相同，与组织来源高度相关，各成分在特定的组织来源类器官培养中发挥至关重要的作用。

制备不同的类器官需要使用不同的细胞因子组合。介导类器官形成的信号通路与体内器官发育与稳态维持的信号通路相同，这些可溶性因子在类器官培养过程中，通过激活或抑制特定类器官类型的信号通路来指导干细胞的分化增殖，从而促进类器官的形成。

类器官培养方法以浸没式基质胶培养为主

目前，类器官的培养方法包括浸没式基质胶培养、气液界面培养和生物反应器培养。

浸没式基质胶培养技术是目前类器官培养应用最广泛的技术。在这种培养方法中，首先将培养前的组织通过机械剪切和酶消化的方式制成细胞悬液，再将分离消化后的细胞与基质胶混合浸没并接种到培养板中。根据类器官的类型，加入特定的培养基和细胞因子、小分子抑制剂等进行培养。气液界面培养是呼吸系统生理学高度相关的培养体系。该方法通过组织的预处理获得细胞悬液，在细胞接种小室中将细胞悬液与胶原蛋白凝胶混合。待其凝固后将接种小室放置于培养皿中并加入特定培养基使其浸没接种小室底部。培养基通过可渗透膜扩散到接种小室中为细胞提供营养。细胞顶层暴露于空气中，可以有效促进肺上皮细胞呈假复层形态、粘液纤毛分化和粘液分泌，并具有屏障功能等，从而很好地模拟肺上皮细胞的体内特性。生物反应器培养用于类器官的扩大培养。类器官培养过程中，类器官的营养供应和废物清除依赖于物质的扩散，当类器官生长到更大的组织结构时物质扩散的效率会变低。因而在类器官尤其是脑类器官扩大培养中，大于毫米级别的类器官由于营养无法及时进入和废物无法及时清除使得类器官内部出现坏死。使用生物反应器培养可以部分解决这些问题，生物反应器可以实现对培养基的pH、温度、溶解氧、葡萄糖甚至其他营养物等实时在线监测，并通过连续搅拌和循环灌注的手段，最大限度地提高营养供应和废物清除，减少剪切应力，构建适合类器官的扩大培养条件。

03

类器官技术释放价值，不断拓展应用场景

研究发育生物学和疾病的优良模型

类器官技术在科研端被广泛地应用于发育生物学和疾病建模等方面的研究。类器官在功能和结构上与体内器官相似，可用于研究发育生物学，也可用于模拟致病过程，包括退行性疾病、传染性和遗传性疾病模型。

01 利用大脑器官绘制人类大脑发育图谱

2022年，Nature研究显示，瑞士苏黎世联邦理工学院的科研团队利用干细胞培育出大脑类器官，并在六个月的时间里仔细研究了它们的生长发育情况。通过大脑类器官技术和单细胞测序技术研究了发育过程中细胞位置、基因表达和染色体可及性等数据，随后利用这些数据绘制了人类大脑发育图谱，用于显示大脑类器官内每个细胞的分子指纹。2022年，Nature研究显示，瑞士苏黎世联邦理工学院的科研团队利用干细胞培育出大脑类器官，并在六个月的时间里仔细研究了它们的生长发育情况。通过大脑类器官技术和单细胞测序技术研究了发育过程中细胞位置、基因表达和染色体可及性等数据，随后利用这些数据绘制了人类大脑发育图谱，用于显示大脑类器官内每个细胞的分子指纹。

02 大脑类器官揭示神经发育疾病的人类特异性疾病机制

PSC衍生的大脑类器官成功用于模拟成人脑部疾病的早期阶段，例如阿尔茨海默氏症、帕金森氏症疾病。另外，利用自闭症谱系障碍患者来源的端脑类器官研究发现，FOXG1 基因及其下游基因表达水平异常增加，使γ-氨基丁酸能神经元前体细胞产生过量，抑制性神经元突触数量显著增加，从而导致自闭症谱系障碍患儿皮质发育异常，这表明FOXG1可作为特发性自闭症谱系障碍潜在的药物靶点。

03 类器官作为传染病的体外研究模型

肠类器官不仅应用于恒河猴轮状病毒的病理学研究, 还作为诺如病毒的体外研究模型。研究证实, 禽流感H7N2及H7N9，猪流感H1N1，以及呼吸道合胞病毒可以感染人支气管类器官。而在对抗新冠病毒的过程中，肺类器官、肠类器官在研究新冠病毒入侵机制、高通量抗病毒药物筛选等研究中发挥了重要作用。

药物筛选与研发的高性价比平台

药物在进入临床之前需要经过筛选和评估以确定其适应证、有效性和安全性，然而由于现有的体外和体内药物筛选模型的局限性，新药的临床前开发缓慢且昂贵低效。而类器官的出现为药物筛选和研发提供了新的高性价比平台，有望缩短新药研发时间，提高新药研发效率。

01 结直肠癌类器官效筛选药物

Hans Clevers团队利用19个结直肠癌类器官模型筛选83种药物，包括临床应用的靶向药物、一线化疗药物以及临床试验中的药物，研究药物敏感性与PDTO分子特征之间的联系，并测试临床试验药物的有效突变靶点，如IWP-2对RNF43突变型结直肠癌有效，发现了该突变类型潜在的治疗策略。

02 肿瘤类器官库筛选新型双特异性抗体

2022年，Nature Cancer上的一项研究首次使用来自癌症患者的类器官库对500多个双特异性抗体进行筛选，从中发现了名为MCLA-158 的 EGFR × LGR5 双特异性抗体，能够有效抑制结直肠癌类器官的生长，并防治转移的发生。该研究为医药公司使用类器官进行药物发现奠定了基础。

03 类器官用于药物安全性测试

使用正常组织类器官检测药物的安全性，通过细胞毒试验（如乳酸脱氢酶释放试验）并配合活细胞计数等手段判断药物对健康组织的毒性。目前多种健康组织类器官，如肝脏类器官、心脏类器官和肾脏类器官等，用于药物的毒理学研究。已有研究者使用肝脏类器官测试了多种药物的剂量依赖肝毒性，并探索了一些药物导致肝毒性的分子机制。

精准医学时代的试药替身

目前，类器官用于精准医疗，尤其是肿瘤药物敏感性检测是目前类器官商业化的主流应用场景。类器官目前可筛选的药物种类包括化疗药、小分子靶向药、抗体药物等。药筛的核心检测指标，通常为IC50以及细胞抑制率，根据这些指标在筛查的药物中选取对肿瘤抑制效果最佳的药物。

肿瘤类器官与原始患者肿瘤高度相似

2018年，Science一篇关于类器官药敏检测有效性的文章为类器官药敏检测的发展奠定了理论基础。该项研究利用71名结直肠癌和胃食管癌患者的110份新鲜组织样本构建了人源类器官，经过研究发现，类器官的表型和基因型图谱显示与原始患者肿瘤高度相似，在预测抗癌药物的有效性上，类器官具有100%的敏感性，93%的特异性，88%的阳性预测值以及100%的阴性预测值。因此肿瘤类器官在精准医疗中逐渐得到广泛的应用，为癌症的个性化治疗提供大规模药物筛选平台和重要资源。

肿瘤类器官药敏检测展现出多个优势

速度快：类器官构建成功率高以及培养速度快。常规来说，在类器官培养一周之后就可以进行药筛。从样本采集到出具药敏结果的全流程已经可以很好地控制在2周之内。

通量高：从可筛查的药物通量来说，利用类器官不仅可以在孔板上进行多种药物的筛查，每个药物还可以测试不同的浓度，多个实验平行开展。

临床相关性强：类器官用于癌症药筛的临床相关性和预测有效性在多项研究中都已经得到了较为充分的证实。

方兴未艾的再生医学

再生医学的目标是替换或重新启动因疾病、损伤、年龄或其他问题而受损的组织或器官。类器官越来越多地被用作种子材料，被用于移植研究以评估再生能力。尽管类器官技术转化为临床可移植的器官仍需要漫长的过程，但类器官移植为再生医学的研究提供了一个新的希望。

01 类器官治疗难治性溃疡性大肠炎首例临床试验

2022年7月7日，日本东京医科齿科大学研究团队宣布实施了干细胞衍生类器官移植人体的临床研究，他们对一例难治性溃疡性大肠炎患者移植了使用患者自身健康的肠道黏膜干细胞培养的类器官。这种再生医疗的尝试属于世界首创，同时这项干细胞衍生类器官移植试验的安全性将在未来一年内得到验证。

02 胰岛类器官用于治疗糖尿病

有研究团队使用过表达PD-L1的慢病毒感染iPSC细胞, 经逐步诱导产生人胰岛类器官。将人胰岛类器官移植到具有正常免疫能力的糖尿病小鼠体内后, 过表达PD-L1的胰岛类器官能够使小鼠血糖恢复正常超过50天。目前，胰岛类器官已能成功恢复糖尿病小鼠和糖尿病非人灵长类动物的血糖，胰岛类器官在移植治疗糖尿病中的潜力刚刚开始展现。

03 类器官移植用于子宫内膜的修复与再生

宁夏医科大学总医院的研究团队成功建立了小鼠子宫内膜来源的类器官，并证实该类器官与小鼠子宫内膜原组织表达高度一致，且具有干细胞特性及扩增能力。利用宫腔粘连小鼠模型证实成熟类器官可以促进宫腔粘连小鼠子宫内膜的修复与再生，且移植后的宫腔粘连小鼠受孕繁殖能力明显得到改善。这一结果充分证明宫腔粘连小鼠的组织损伤可以通过类器官移植来获得有效的修复。

04

崛起前路依旧有重重挑战

血管化限制类器官扩大培养，阻止类器官后期发育和成熟

类器官技术目前正处于技术爆发和科研成果井喷的阶段，类器官产业也正处于起步阶段。目前，一些挑战限制了类器官技术的产业化进程，如类器官的血管化问题、成熟度和功能有限、标准化问题、重复性和一致性问题、产业化应用合规问题等。

大多数类器官本身并不具备血管化的结构。随着类器官体积和复杂性的增加，由于氧气和营养扩散的限制以及代谢废物的增加，常导致类器官内部细胞缺氧和死亡，阻止类器官后期发育和成熟，限制了其在临床上的应用。

解决方案：

添加内皮生长因子：有研究显示，在培养肝脏类器官时，在培养基中补充血管内皮生长因子VEGF后，在类器官中成功诱导出血管样结构。

共培养：有研究将类器官肿瘤细胞和血管内皮细胞共同培养，以期生成血管结构从而解决类器官血管化缺失问题。

模型细胞生长微环境：

解决血管化问题最直接的方式就是在体外创造一个与体内近似的细胞生长微环境。而解决这一问题首要的任务是要确定究竟是什么因素对诱导血管形成起决定性作用，尤其需要确定在细胞内部是否存在限制短板，例如不同器官环境中细胞承受的压力、血液成分、细胞内部 pH 的改变等因素均可能影响血管生成。

类器官成熟度和功能有限，无法完全复制人体器官

目前的类器官模型都没有完整重现器官来源的所有细胞类型、细胞成熟水平以及器官的整个生理功能，仅表现出器官的某些功能。绝大多数类器官模型都缺少组织特异性细胞类型，包括免疫细胞、血管形成细胞、神经或微生物组等。另外，类器官的成熟度有限，只能形成类似于胎儿的组织而非成人组织，并且缺乏体内重要的生理过程以及血管、淋巴管和神经功能，仍无法完全复制人体器官。

解决方案：

使用小分子化合物：为了克服类器官成熟度和功能有限的问题，许多方案在研究过程中，包括使用小分子化合物（如BDNF）对类器官进行预处理加速类器官的成熟。

生物反应器：利用生物反应器培养类器官，可以部分解决类器官的氧气和营养需求，促进类器官成长和成熟。

动物嵌合体技术：另外，异种移植形成类器官——动物嵌合体技术可以促进类器官形成神经或血管网络。

不同方案培养的同种类器官之间有差异，缺乏标准化

目前，多个组织器官和多个肿瘤类器官已经成功培养，类器官的培养已经不再是首要难题。但是，不同实验室以及公司所采用的类器官培养技术及培养基方案各不相同，尤其是所用的生长因子、氨基酸、小分子抑制剂等可溶性因子不同，导致不同方案培养得到的类器官有差异，各个应用场景所获得的实验结果会出现不同程度差异。类器官从实验室研究到产业化应用面临着标准化问题。

解决方案：

专家共识：目前，无论是国际上还是国内都在积极推动类器官标准化，在质量控制标准、临床应用等不同应用场景形成专家共识。

针对类器官全链条制定标准：类器官行业仍需要更强有力的文件来推动行业的标准化，针对类器官制备的整个链条制定标准和参数，无论是临床样本的运输，临床样本的质量标准，还是到类器官的制备标准、培养标准，以及应用场景的操作流程和关键质控点。

重复性和一致性是类器官技术商业化的重大瓶颈

重复性和一致性是类器官技术商业化的重大瓶颈。类器官培养及药物筛选、药敏筛查等过程中仍采用人工操作模式，人为因素参与过多、自动化程度低，导致了系统偶然性造成的误差较大，存在实验结果可重复性和一致性较差的问题，难以满足商业化应用需求，限制了类器官向临床研究和商业化应用转化。

解决方案：

自动化系统：为推动这一前沿技术的发展及产业化应用，伯桢生物结合类器官技术开发及应用中的实际痛点，全力打造全球首款类器官自动化培养及高通量药物筛选系统，解决了现阶段类器官技术成本高、通量低、数据一致性和可重复性差等迫切问题，可实现类器官从原代培养、模型构建到药物评价等一站式流水线生产，并实现全流程的标准化、智能化、自动化操作。

合规发展是类器官行业发展的长久之策

类器官行业的高质量产业化发展，须打通从组织、细胞等人类遗传资源的采集、收集，到类器官的培养、建库及最终各类产业化应用过程中，人类遗传资源监管、生物安全、个人信息保护与数据安全等问题上的合规路径。随着人类遗传资源管理条例的实施，国家对人类遗传资源的使用要求日趋规范，如何合法合规获取、使用类器官和原代细胞是必须要考虑的问题。

解决方案

法律法规界定：在类器官技术产业化应用问题上，还有待国家在法律层面和监管层面作进一步更详细的规定。

与国家级人类遗传资源库合作：类器官商业公司与国家级人类遗传资源库在战略层面和业务层面探讨合作，通过共同投入，在共建类器官样本库、开发类器官模型，并实现合法合规的产业化应用，是一条值得尝试的路径。

05

未来展望

类器官芯片融合类器官和器官芯片优势，拓展应用边界

尽管类器官具有巨大的潜力，但现有的类器官培养系统具有一些局限性，限制了其被广泛应用。于是，研究人员开始从生物工程和材料领域汲取灵感，以产生生理上更相关且适合目标应用的类器官。微纳加工技术和微流控技术的巨大进步使得器官芯片取得了显著进展。器官芯片指以微流控技术为核心，随后引入细胞、细胞外基质、检测细胞功能的传感器等元素构成的人体器官生理微系统，主要优势在于能够精确控制细胞及其微环境。

 基于此，类器官芯片（Organoid-on-a-chip）整合了类器官与器官芯片的优势特点，集成多种功能结构单元，如类器官培养腔、微流控、执行器、生物传感器等，从而形成器官生理微系统。类器官芯片不仅具有类器官的优势，可以模拟器官的发育过程、生理状态和功能，重组来源组织功能和生理结构，还具有器官芯片能够精确控制细胞及其微环境的优势，实现了在微米尺度上操控流体以及对参数变化的动态捕捉，进一步提高了生物模型的仿真度以及对实验参数变化的灵敏度。

类器官芯片融合类器官和器官芯片优势，拓展应用边界

近几年，类器官芯片技术已经取得了一些重要进展 ，研究人员相继建立了多种类器官芯片体系，如脑、肠、肝、胰岛、肾、视网膜等，以及集成多种类器官的类器官互作芯片等。类器官芯片以微型结构为特征，具有高通量和高灵敏度的特点，集成类器官的分选、培养、观察、刺激诱导、检测分析等一系列实验过程于一体，目前已经初步应用于发育生物学、药物测试、疾病模型等领域。

总结

类器官芯片融合类器官和器官芯片优势，拓展应用边界

类器官芯片技术有利于类器官通量产生和血管化形成，使得类器官具有更高的可重复性和更复杂的结构，并可以模拟多种类器官相互作用条件以及组织微环境控制，部分弥补了现有类器官系统的局限性，成为类器官技术未来发展的方向之一。 

类器官技术与多种创新技术融合，拓展应用边界。类器官技术通过与活细胞成像和高通量分析技术结合，可以实时跟踪类器官形态的发生发展，并进行高通量药物筛选与评估；与3D生物打印和新型生物材料结合，可以制备具有多层次复杂结构和大尺度的功能类器官；与基因编辑、多组学分析和人工智能等技术结合，可以进一步提高类器官反映人体生理或病理过程的准确性，有助于以更高的保真度来深入认识和深度解析器官的发育过程和疾病机理。这将需要众多跨学科科研人员的共同协作，以推动类器官技术发展和转化应用。

类器官智能，开启以类脑器官为硬件的生物计算新范式

人脑可以说是已知最强大的计算系统。它在处理大量复杂信息方面非常高效，可以从噪音中分辨出信号，适应并过滤错误信息，而所有这些都只需在20瓦的功率下运行。人脑的处理效率、渐进式学习和可塑性是任何计算机系统都无法比拟的。人脑能更好地处理少量或不确定的数据；可以执行顺序处理，也可以执行并行处理，而计算机只能执行顺序处理；在大型、高度异构、不完整的数据集和其他具有挑战性的处理形式的决策方面中，人脑的表现要优于计算机。 

基于人脑的强大计算能量和大脑类器官研究的巨大潜力，美国约翰霍普金斯大学于2022年组织召开了第一个类器官智能研讨会。会议上创造性地提出了一个全新术语和新兴领域——类器官智能，旨在将类器官智能建立为一种真正的生物计算形式，释放脑类器官在生物智能上的巨大潜力。由此形成了一个类器官智能研究社区，并通过了探索类器官智能的巴尔的摩宣言。

类器官智能研究领导者之一Thomas Hartung教授展示了基于类器官智能生物计算机系统。该系统的核心是执行计算的3D人类脑器官。类器官的学习潜力通过培养条件和对学习至关重要的细胞和基因的富集得到优化。类器官的可扩展性、可行性和耐用性由集成的微流控系统提供支持。各种类型的输入可以提供给类器官，包括电和化学信号，来自机器传感器的合成信号，以及来自连接的感觉器官（如视网膜）的自然信号。通过微电级阵列和可植入式探针获得的电生理记录，以及类器官结构和功能特性的成像来进行高分辨率输出测量。这些输出可以直接用于计算，并作为生物反馈来促进类器官的学习。人工智能和机器学习被用于编码和解码信号，并结合合适的大数据管理系统开发混合生物计算解决方案。

目前，类器官智能还处于概念提出和初步探索阶段，实现生物计算机系统十分具有挑战性，有众多的技术难题需要解决和突破。例如：生物工程技术（诱导多功能干细胞技术）和类器官培养技术用于类脑器官培养；微流控技术模拟真实大脑的结构和培养环境，支持类器官的内稳态和生存能力；3D微电极阵列和可植入式电生理学设备用于高分辨率电生理信号记录；复杂多样且可控的信号输入；人工智能关联和解析类器官智能系统的输入和输出；类器官智能系统的大数据存储基础设施等。 

除了用于上述的计算、学习和存储记忆等生物计算机系统之外，类器官智能还可以用于探索神经发育的具体过程以及神经退行性疾病（如阿尔兹海默病）、神经发育障碍（如自闭症）、精神分裂症等神经系统疾病的具体发病原因，并引导新的治疗方案的开发和应用。 

类器官智能概念的提出将在生物计算领域引发一场的新的革命，开启以类脑器官为硬件的生物计算新范式，克服基于计算机的人工智能的局限性，并在全世界产生重大的影响。具体而言，基于类器官智能的生物计算允许更快的决策（包括对大规模、不完整和异构数据集的决策），在任务期间持续学习，以及更高的能源利用率和数据存储效率。此外，类器官智能的发展还将为阐明人类认知、学习和记忆的生物学基础以及与认知缺陷相关的各种疾病提供巨大的机会，有助于确定新的治疗方法，从而解决众多未满足的临床需求。