表观遗传重编程重置亲本的表观遗传记忆，并将原始生殖细胞（PGCs）分化为有丝分裂前精原细胞或卵原细胞，确保性别差异的生殖细胞发展以及全能性。在体外重构人类的表观遗传重编程仍是一个基本挑战。

近日，京都大学iPS細胞研究所Mitinori Saitou团队在《nature》杂志上发表题为“In vitro reconstitution of epigenetic reprogramming in the human germ line”文章，本研究利用诱导多能干细胞（iPSC）来源的人类类PGC（hPGCLCs）进行表观遗传重编程和分化成有丝分裂前精原细胞或卵原细胞，并伴随其广泛的扩增（约1010倍）。

值得关注的是，骨形态发生蛋白（BMP）信号是这些过程的关键驱动因素：BMP驱动的hPGCLC分化涉及减弱丝裂原活化蛋白激酶/细胞外调节蛋白激酶（MAPK/ERK）途径以及新生和维持DNA甲基转移酶（DNMT）活性，可能促进复制耦合的被动DNA去甲基化。另一方面，缺乏 TET-1 的hPGCLCs（一种在人类生殖细胞中丰富的主动DNA去甲基酶）分化为胚外细胞，包括羊膜，且有关键基因启动子的去抑制；这些细胞未能充分激活对精子生成和卵子生成至关重要的基因，其启动子保持甲基化状态。

生殖细胞赋予了全能性并确保了遗传和进化。人类的原始生殖细胞（hPGCs）被认为是在大约胚胎第12-16天（受精后2周）在早期胚胎种植后的羊膜或后胚层中特定的。它们通过卵黄囊和后肠内胚层迁移，从大约5-6周后开始殖民生殖脊。在此期间，hPGCs启动表观遗传重编程，通过全基因组DNA去甲基化（5-甲基胞嘧啶去甲基化）和组蛋白修饰重塑来重置亲本的表观遗传记忆。到了大约7-8周后，hPGCs显示出重编程的完成，并分化为有丝分裂前精原细胞或卵原细胞，分别为精原细胞或卵细胞分化的前体。

BMP信号稳定生殖细胞命运的发现，类似于BMP信号通过阻断分化来维持胚胎干细胞自我更新的作用。考虑到抑制MAPK/ERK信号在诱导伴随DNMTs抑制和DNA甲基组重编程的原始多能性中起关键作用，类似机制可能也适用于hPGCLC的分化。BMP信号及其在其他物种PGC表观遗传重编程中的相关性值得进一步研究。

在小鼠中，Tet1本身对全基因组DNA去甲基化不是必需的，但对维持精子生成和卵子生成关键基因以及印记DMR的去甲基化至关重要。为了更好地理解人类中TET功能的表观遗传重编程，将需要评估催化突变体，同时保持其转录抑制活性完好无损。

本研究阐明了人类表观遗传重编程的框架，为人类生物学做出了根本性进展，并通过生成大量的有丝分裂前精原细胞和类卵原细胞，代表了人类体外配子生成研究及其潜在的生殖医学转化的里程碑。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-024-07526-6