干细胞治疗是当代医学讨论中的核心话题，供体来源干细胞在科研和临床治疗中的应用已有多年历史，涉及的细胞种类也比较多，包括间充质干细胞(MSC)、造血干细胞以及干细胞衍生物等。随着细胞工程技术的突破，干细胞治疗领域迎来了革命性的进展，极大地拓展了治疗的可能性。

诱导多能干细胞(iPSC)的问世，为现代医学的进步注入了颠覆性的创新动力(2007年，日本科学家山中伸弥和中国科学家俞君英同时发表将人类体细胞重编程为iPSC的成果)。这一创新成果在生物学、病理学和再生医学等多个学科领域释放出巨大的潜力。从iPSC分化获得目的细胞，已经成为细胞治疗研究的新趋势。间充质干细胞(MSC)一直被视为再生医学领域的明星细胞，随着iPSC技术的发展，越来越多的实验数据证实，相较于传统 MSC，iPSC-MSC不仅具有更出色的增殖能力，而且在年龄相关的变异性和异质性方面风险较低。一系列实验也进一步凸显了iMSC的显著优势。

01 为什么一直强调MSC异质性问题？

间充质干细胞（MSC）是一类具有自我更新能力和多向分化潜能的干细胞，它们在免疫调节和组织损伤修复中扮演着关键角色。在临床前研究和临床试验中，MSC已显示出对自身免疫性疾病、组织损伤性疾病和退行性疾病等多种疾病的治疗潜力。不过，临床试验结果的不一致性提示了MSC治疗的复杂性。

随着研究的不断深入，发现来自不同组织如脐带、骨髓、脂肪和牙髓的MSC，在表面标志物表达、免疫调节功能和增殖分化能力等方面表现出异质性，这些异质性与治疗效果的不一致密切相关。因此，解决传统来源MSC的异质性对于优化治疗方案和提高治疗效果至关重要。

iMSC vs 传统来源MSC

iPSC技术国际首创人之一俞君英博士曾说，对于细胞疗法来说，最重要的就是在临床前端如何获得质量保证和数量充足的细胞药物，多能干细胞技术就是比较理想的细胞治疗平台，能够在体外批量生产质量稳定的细胞，解决了成体来源细胞疗法一直以来面临的细胞质量及细胞数量问题。就免疫配型问题来讲，可以制备超级供体iPSC，也可以通过基因编辑制备通用型的多能干细胞。到目前为止，多能干细胞，尤其是iPSC, 是同时具备解决细胞质量、细胞数量及免疫配型问题的技术平台，因此，从成药性来讲，iPSC来源的细胞治疗产品具有非常强的成药属性。

02 iMSC最新实验成果

����iPSC-MSC促进肌肉再生且避免纤维化

研究比较了脂肪来源MSC、骨髓来源MSC和无异源基因的iPSC来源MSC（XF-iMSC）对Ullrich先天性肌营养不良（UCMD）小鼠的治疗效果。在 Col6a1-KO/NSG 小鼠的移植实验中，XF-iMSC移植组在移植后 1 周与其他组相比，肌纤维再生能力显著增强（图1）。移植后12周，接受XF-iMSC移植组肌纤维直径大于其他组，且无诱导纤维化（图2）。同样，在体外共培养实验中，发现 XF-iMSC 比其他原代来源MSC 更有效地促进了 Col6a1-KO/NSG 小鼠来源肌肉干细胞（MuSC）的融合和分化。

图1 移植后一周 TA胫骨前肌横截面图

XF-iMSC 移植组中，多核再生肌纤维的数量（白色箭头）和肌纤维直径增加；在 Ad-MSC和 BM-MSC移植组中，虽观察到一些多核肌纤维（白色箭头），但再生肌纤维还是以单核肌纤维居多（黄色箭头）

图2 移植后12周不同直径肌纤维占比

����人尿液细胞来源iPSC-MSC具有低免疫原性和独特的免疫调节特性

研究将人尿液细胞重编程来源的 iPSC诱导分化为MSC（iMSC），并评估其免疫原性、免疫调节能力和体内定植情况。与脐带来源 MSC （UCMSC） 相比，iMSC 表现出更强的增殖能力、更高水平的再生基因表达及更低的免疫原性，增强了抵抗异体外周血单个核细胞（PBMC）和自然杀伤细胞系（NK-92）诱导凋亡的能力（图3）。此外，与 UCMSC 相比，iMSC抑制 T 细胞增殖和活化的能力有所降低。转录组学分析进一步揭示了 iMSC中免疫调节因子的表达降低。输注到小鼠模型中后，iMSC在肺、肝和脾定植，并表现出迁移到肿瘤组织的能力（图4）。

图3 iMSC低免疫原性

图4 iMSC在小鼠体内定植分布

����iPSC-MSC降血压且减轻靶器官炎症

研究hiPSC-MSC（iMSC）在自发性高血压（SHR）大鼠模型中的治疗效果。iMSC显著降低了SHR大鼠血压且减轻靶器官炎症（图5）。此外，还比较 iMSC 和人骨髓来源 MSC 在SHR中的降血压作用，发现两组之间的收缩压（SBP）、舒张压（DBP）和平均血压（MBP）变化有着显著差异，iMSC比骨髓来源MSC具有更强的降压作用（图6）。细胞追踪实验显示，iMSC在SHR的脾脏中积累，靠近脾脏神经，可能是通过影响脾脏神经和调节ChAT+细胞来发挥治疗作用。（iMSC释放大量谷氨酸——激活脾脏交感神经——升高去甲肾上腺素（NE）的释放——增加脾脏中胆碱乙酰转移酶阳性（ChAT+）细胞数量——ChAT+细胞产生血管扩张剂乙酰胆碱（ACh），降低血压并减轻靶器官的炎症）

 图5 hiPSC-MSC缓解SHR大鼠高血压和靶器官炎症

图6 iMSC vs 骨髓来源MSC降血压作用对比

03 临床阶段iMSC产品

目前进入临床阶段的iMSC产品有澳大利亚的Cynata，CYP001、CYP002、CYP004三款产品均处于临床阶段，其中CYP004治疗膝骨关节炎处于临床III期，是iPSC来源细胞疗法全球进展最快的产品。此外，国内中盛溯源的NCR100产品是中国首个也是唯一一款获批临床的iMSC产品。

产品	公司	适应症	阶段
CYP001	Cynata	移植物抗宿主病（GVHD）	II
CYP002	Cynata	重症下肢缺血（CLI）	II
CYP004	Cynata	膝骨关节炎（KOA）	III
NCR100	中盛溯源	膝骨关节炎（KOA）	I/II

04 总结

MSC在治疗多种疾病方面显示出巨大潜力，全球已有超过10款成体来源MSC产品获批上市。这些产品主要基于MSC的免疫调节和组织修复特性，用于治疗如移植物抗宿主病、膝骨关节炎、克罗恩病和重症下肢缺血等疾病。然而，由于成体来源MSC固有的异质性，进一步影响了临床试验结果的一致性。iPSC-MSC，源自同一个单克隆iPSC种子细胞，提供了一种解决异质性以及实现批量生产问题的方法。未来，随着iPSC技术的不断优化，iPSC-MSC产品有望进一步提高治疗的安全性和有效性，推动干细胞治疗领域的创新和发展。