尽管中枢神经系统（CNS）是免疫豁免器官，但帕金森病（PD）胎儿黑质移植的临床经验显示，神经移植中需要免疫调节治疗。源于流产胎儿的胎儿黑质移植在20世纪80年代首次作为开放性试验以及两项美国的双盲安慰剂对照试验应用于临床。在一些早期开放性试验中，参考器官和骨髓移植方案，联合使用环孢素、类固醇和硫唑嘌呤等药物抑制免疫排斥。在美国随后开展的两项双盲试验中，免疫抑制治疗大幅减少，其中一项试验完全不使用免疫抑制，另一项试验仅使用环孢素6个月。然而，这些双盲研究的结果未达到其终点指标。基于这些临床经验以及动物研究结果，提示中枢神经系统细胞治疗需要一定程度免疫抑制。与此同时，一些长期研究报告显示，即便数年前停用免疫抑制，移植物仍可存活并发挥功能超10年。然而，胎儿供体组织有限，基于干细胞的细胞治疗具有广阔的潜力。与胎儿组织相比，干细胞供体纯度更高、同源性更好且未成熟，免疫原性更低。

目前，中枢神经系统中使用多能干细胞（PSCs）（如胚胎干细胞（ESCs）和诱导多能干细胞（iPSCs））进行细胞治疗的免疫调节方案尚未确立。尽管如此，基于多能干细胞的帕金森病临床治疗已开启。基于干细胞的细胞治疗可分为自体移植和异体移植。在脑部，自体神经移植物无需免疫抑制即可存活，且有一例基于自体iPSC的细胞治疗帕金森病的案例。另一方面，同种异体移植通常存在人类白细胞抗原（HLA）不匹配的情况，这会增加移植物排斥的风险。临床HLA纯合的诱导多能干细胞（iPSC）库理论上能够实现HLA匹配的移植，这样预计免疫反应发生的可能性更低。前期的研究显示，在非人灵长类动物中进行的MHC不匹配的iPSC来源的多巴胺能神经前体细胞（iPSC-DANs）移植中，单独使用他克莫司就能控制免疫反应。那么，临床上这种免疫调节方案是否适用，需要进一步探究。

近日，来自日本京都大学的Asuka Morizane团队在CellStemCell杂志上发表文章Control of immune response in iPSC-based allogeneic cell therapy clinical trialfor Parkinson’s disease，报道了首个使用同种异体iPSC分化多巴胺能神经前体细胞（iPSC-DANs）移植治疗帕金森病患者的临床试验（jRCT2090220384），且仅通过他克莫司进行免疫治疗。结果显示，无论HLA是否匹配，均未观察到具有临床意义的免疫反应。但以iPSC来源的树突状细胞为刺激物进行的高敏感性混合淋巴细胞反应显示，HLA不匹配移植受者的淋巴细胞出现了活化。这一发现表明，iPSC-DANs中HLA的低表达有助于其在免疫特权的中枢神经系统中成功植入。这些结果提示，针对中枢神经系统的干细胞移植可能仅需要适度的免疫抑制治疗。

为了用于临床，研究人员通过筛选具有纯合HLA–A、HLA-B和HLA-DR的健康志愿者供体，建立了iPSC库。在该临床试验中，使用了在日本人群中最常见HLA单倍型的细胞株。该细胞株在HLA-A、B、C、DR、DQ和DP这6个基因座上均为纯合型，据估计与约16.9%的日本人群匹配。为了检测免疫原性，研究人员分析了QHJI01s04细胞株（HLA纯合iPSCs）的HLA I类和II类的表达情况。与对照PBMCs和iPSC来源DC相比，iPSC神经细胞中HLAI类的基础表达水平较低，暴露于促炎细胞因子IFN-γ会上调HLAI类的表达；几乎检测不到HLAII类的表达，暴露于IFN-γ也几乎没有上调。为7名患者进行细胞回输治疗后，口服他克莫司进行免疫耐受。对于PD01，免疫抑制在第二次手术后持续了长达12个月。在术后12-15个月（PD01病例中第二次手术后），剂量减半，随后停用。他克莫司谷值和估算肾小球滤过率（eGFR）的时间进程表明，在所有受试者中他克莫司的给药均得到了充分控制，未出现严重的肾功能不全不良反应。没有出现其他因免疫抑制导致的不良事件，包括机会性感染。证实了他克莫司在治疗后免疫控制方面的可行性和耐受性。

为监测潜在的移植物诱导免疫反应，在移植后3、6和12个月进行免疫抑制期间，使用转运蛋白（TSPO）配体[¹⁸F] GE180对活化小胶质细胞进行正电子发射断层扫描（PET）。未显示任何区域对[¹⁸F] GE180的摄取，表明免疫抑制期间不存在显著炎症。停用他克莫司后也未出现变化。磁共振成像（MRI）也未检测到整个试验期间移植物导致的任何显著炎症迹象。检测血清中炎性细胞因子和供体特异性抗体都显示未出现临床意义的免疫反应。使用iPSC-DC作为刺激物，检测移植患者的混合淋巴细胞反应（MLR），发现HLA不匹配患者的MLR高于匹配患者。表明，iPSC-DANs中HLA的低表达有助于其在免疫特权的中枢神经系统中成功植入。

综上，使用iPSC来源的多巴胺能神经前体细胞对帕金森病患者进行细胞移植治疗，并使用他克莫司进行免疫抑制治疗。结果显示，无论HLA是否匹配，供体细胞均在体内存活，且未出现具有临床意义的免疫反应。

原文链接：https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(25)00269-3