在免疫治疗飞速发展的今天，如何让高效的免疫细胞疗法更易获取、成本更低，一直是科研界和临床领域的核心难题。

由中国科学院动物研究所的科研团队发表在国际期刊《Cell Proliferation》的综述报告：‘Off the shelf’ immunotherapies: Generation and application of pluripotent stem cell-derived immune cells（“现成” 免疫疗法：多能干细胞衍生免疫细胞的生成与应用），系统梳理了多能干细胞（PSC）在解决这一难题中的突破，为免疫治疗的普及指明了新方向。

《Cell Proliferation》（DOI：10.1111/cpr.13425）

一、现有免疫细胞治疗的 “困境”：为何需要 “现成” 产品？

近年来，以 CAR-T 细胞（嵌合抗原受体 T 细胞）、NK 细胞（自然杀伤细胞）为代表的免疫细胞疗法，在白血病、淋巴瘤等难治性血液肿瘤治疗中取得了惊人成果，部分患者甚至实现了 “临床治愈”。但这些疗法的普及，正被 “自体来源” 和 “异体局限” 两大问题牢牢困住。

首先是自体免疫细胞治疗的短板。目前已获批的 CAR-T 疗法几乎都是 “量身定制”：从患者自身外周血中提取 T 细胞，再进行基因编辑、体外扩增。这种模式不仅成本极高（单次治疗费用常超百万），还存在严重的 “个体化差异”，若患者因化疗导致免疫细胞数量不足、活力下降，甚至可能无法完成制备，错过最佳治疗时机。此外，每一批次的细胞质量难以统一，也给疗效稳定性带来挑战。

其次是异体免疫细胞的局限。为降低成本，科研人员尝试用健康供体的外周血制备 “通用型” 细胞，但供体来源的免疫细胞扩增能力有限，还需通过基因编辑敲除 HLA 分子（避免患者免疫系统攻击供体细胞，即 HvG 反应）或 TCR（避免供体细胞攻击患者组织，即 GvHD 反应）。这些编辑不仅增加了操作复杂度，还可能因基因编辑效率低、脱靶风险，影响最终产品的安全性和产量。

正是这些困境，让 “现成可用”（Off the shelf）的免疫细胞产品成为刚需，而多能干细胞，恰好提供了实现这一目标的 “理想原料”。

图/外周血来源和PSC来源免疫细胞生成策略和平台的示意图。基于PSC的独特优势，可以引入多种基因修饰，以生产安全、多功能、丰富且功能增强的免疫细胞，用于临床应用。（图片来源于文献）

二、多能干细胞的 “超能力”：为何能成为免疫细胞的 “优质工厂”？

多能干细胞（PSC）主要包括胚胎干细胞（ESC）和诱导多能干细胞（iPSC），它们有两个 “超能力”，完美契合 “现成” 免疫疗法的需求：

一是无限自我更新能力。PSC 可以在体外长期培养，且始终保持 “分化潜力”，就像一座 “永不停产的细胞工厂”，能为免疫细胞制备提供无限量的原料，从根本上解决 “来源不足” 问题。

二是可控的多向分化与基因编辑优势。PSC 能分化为 T 细胞、NK 细胞、巨噬细胞等几乎所有类型的免疫细胞，且分化过程可通过调控培养条件（如添加特定细胞因子、构建 3D 类器官）实现 “标准化”，每一批次的免疫细胞表型、功能高度一致，彻底解决 “质量不均” 问题。

更重要的是，PSC 可在分化前进行 “源头基因编辑”：科研人员能筛选出编辑精准、无脱靶风险的细胞克隆，再大规模扩增、分化，既保证安全性，又能通过编辑增强免疫细胞的抗瘤能力（如增加 CAR 受体、提升细胞存活时间）。

三、PSC 衍生免疫细胞的 “家族成员”：从实验室到临床的突破

经过十余年研究，科研人员已成功从 PSC 中分化出多种功能成熟的免疫细胞，部分产品已进入临床 trials，距离患者仅一步之遥。

1. PSC-T 细胞：精准杀伤肿瘤的 “升级版战士”

T 细胞是免疫系统的 “精准射手”，但 PSC 分化为功能成熟的 T 细胞并不容易，需要经历 “造血祖细胞生成”和“诱导 T 细胞谱系 ” 两个关键阶段。

早期研究需依赖小鼠基质细胞共培养，细胞数量少、功能弱；而现在，科研人员已开发出 “无血清、无饲养层细胞” 的 3D 培养体系（如人工胸腺类器官 ATO），能让 iPSC 分化出的 T 细胞扩增 1 万倍以上，且表达 CD8αβ 分子，抗原特异性杀伤能力比传统 T 细胞更强。

更关键的是，若从患者自身肿瘤特异性 T 细胞诱导生成 iPSC（即 T-iPSC），其分化出的 T 细胞会 “继承” 原有的 TCR（T 细胞受体）特异性，无需额外编辑就能精准识别肿瘤细胞。

例如，科研人员从 HIV 感染者体内提取针对 HIV 抗原的 T 细胞，诱导为 iPSC 后再分化，得到的 T 细胞仍能高效清除 HIV 感染细胞，为感染性疾病治疗提供了新思路。

2. PSC-NK 细胞：抗瘤抗病毒的 “全能卫士”

NK 细胞是免疫系统的 “快速反应部队”，他无需提前激活就能杀伤肿瘤细胞、病毒感染细胞，且不会引发 GvHD（移植物抗宿主病），是 “通用型” 免疫细胞的热门选择。

早期 PSC-NK 细胞的制备依赖小鼠基质细胞，存在 “跨物种污染” 风险；现在，通过 “拟胚体（EB）3D 培养” 或 “器官团聚集体培养”，已能在无血清、无饲养层细胞条件下，让单个 PSC 分化出 1000 个以上的成熟 NK 细胞，纯度超 90%，且功能与人体外周血 NK 细胞无异，也就是既能分泌 IFN-γ 等细胞因子抑制肿瘤生长，还能通过 “抗体依赖的细胞毒性（ADCC）” 增强对抗体治疗的响应。

目前，全球多家公司的 PSC-NK 产品已进入临床：如 Fate Therapeutics 的 FT500，在晚期实体瘤患者中显示出良好的安全性，部分对 PD-1 抑制剂耐药的患者，联合 FT500 治疗后肿瘤明显缩小；FT516 则通过编辑 “不被降解的 CD16 受体”，进一步增强了 ADCC 效应，在白血病、淋巴瘤治疗中已观察到客观缓解。

3. PSC - 巨噬细胞：破解实体瘤 “免疫荒漠” 的 “关键力量”

与血液肿瘤不同，实体瘤周围存在 “免疫抑制微环境（TME）”，也就是大量 M2 型巨噬细胞（肿瘤相关巨噬细胞 TAM）会抑制免疫细胞活性，让 CAR-T 等疗法 “失灵”。而 PSC 衍生的巨噬细胞，恰好能 “逆转” 这一局面。

PSC - 巨噬细胞不仅能在体外大量制备，还能通过调控分化条件，诱导为具有 “抗炎、抗瘤” 双重功能的 M1 型巨噬细胞。研究发现，将 PSC - 巨噬细胞改造成 CAR-M（嵌合抗原受体巨噬细胞），能主动穿透实体瘤组织，一方面通过 CAR 精准识别肿瘤细胞，另一方面将 TME 中的 M2 型巨噬细胞 “转化” 为 M1 型，激活全身抗瘤免疫反应。目前，Carisma Therapeutics 公司的 HER2-CAR-M 已进入 I 期临床，用于治疗 HER2 阳性实体瘤，初步结果显示肿瘤负荷明显降低。

四、不止癌症：PSC 免疫细胞的 “跨界潜力”

除了癌症，PSC 衍生免疫细胞还在自身免疫病、纤维化、感染性疾病中展现出潜力：

在自身免疫病领域，通过编辑 PSC 中的 FoxP3 基因，可分化出调节性 T 细胞（Treg），这类细胞能抑制过度激活的免疫系统，已在小鼠关节炎、I 型糖尿病模型中成功缓解症状，为红斑狼疮、类风湿关节炎等疾病提供了 “精准调控” 的新策略。

在纤维化治疗中，PSC 衍生的 M2 型巨噬细胞能分泌抗炎因子，减少肝、肺组织中的胶原沉积。研究显示，将这类细胞注入肝纤维化小鼠模型后，肝组织中的 α-SMA（纤维化标志物）表达下降 50% 以上，为肝硬化、肺纤维化等难治性疾病带来希望。

在感染性疾病中，PSC 巨噬细胞能高效清除细菌、病毒。例如，针对肺部金黄色葡萄球菌感染，输注 PSC 巨噬细胞的小鼠，肺组织细菌载量降低 80%，炎症损伤明显减轻，为耐药菌感染治疗提供了新方向。

五、挑战与展望：“现成” 免疫疗法的未来

尽管进展显著，PSC 衍生免疫细胞仍面临挑战：一是安全风险，未完全分化的 PSC 残留可能导致 “畸胎瘤”；二是生产复杂度，大规模培养需严格控制污染，保证细胞质量；三是疗效对比，部分 PSC 衍生细胞的长期存活、增殖能力，仍需与自体细胞进一步比较。

但这些挑战正被逐步攻克：基因编辑技术（如 CRISPR）的精准度提升，降低了脱靶风险；无血清、无饲养层细胞培养体系的成熟，让生产流程更符合临床标准；人工胸腺类器官、生物反应器的应用，进一步提升了细胞功能。

正如这篇综述所指出的：多能干细胞正在重塑免疫治疗的格局，未来，患者或许能像取 “常用药” 一样，获得质量统一、价格可及的免疫细胞产品，让癌症、自身免疫病等疾病的治疗，真正走进 “普惠时代”。