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免疫系统衰老的特点是淋巴细胞生成和适应性免疫应答减少，炎症和髓系病理增加。造血干细胞群（haematopoietic stem cells，HSCs）自我更新与年龄相关的变化是这些现象的基础。单个 HSC 可以产生所有血细胞并自我更新以维持整个生命周期的干细胞库。HSC表现出功能异质性，并且对淋巴和髓系细胞谱系的贡献可能有所不同。在青年时期，提供均衡的淋巴和骨髓细胞生成的 HSC（balanced output of lymphoid and myeloid cells，bal-HSC）比具有偏向髓系输出的 HSC（myeloid-biased output，my-HSC）占主导地位，从而促进启动适应性免疫反应所需的淋巴细胞生成，同时限制髓系细胞的产生， 限制炎症反应。衰老与 my-HSC 比例增加相关，导致淋巴细胞生成减少和髓系细胞生成增加。从而导致老年人出现多种病理特征，包括适应性免疫降低 、炎症和几种与髓系细胞相关的疾病。这两个子集的起源和潜在的相互转化机制仍不清楚。如果它们是独立的子集，通过消除老年小鼠中的 my-HSC 来逆转衰老表型或许可行。

2024年3月27日，来自斯坦福大学的Irving L. Weissman 团队在Nature 上发表题为Depleting myeloid-biased haematopoietic stem cells rejuvenates aged immunity 的文章。作者用my-HSC特异性表面标志物CD150进行细胞耗竭，可以降低衰老表型，提高淋巴细胞生成，增加机体对病毒抵抗力。

作者试图通过抗体介导的 my-HSC 耗竭，来分析是否能够恢复bal-HSC 来逆转与年龄相关的免疫衰退。首先作者需要识别my-HSC 上的特异性表面抗原。作者检测并验证了一组细胞表面抗原。之前有研究发现小鼠 HSC (Lin−KIT+SCA1+FLT3− CD34−CD150+)可根据 CD150（由 Slamf1 编码）的表达水平分为 my-HSC 或 bal-HSC。my-HSC 为 CD150-high，bal-HSC 为 CD150-low。除了 CD150 之外，研究还描述了几种具有髓系偏向性的 HSC 标志物。为了确定最佳靶标，作者对这些标志物进行了系统分析。作者发现my-HSC细胞表面显著富集的标志物有CD150 CD41, CD62p 和NEO1 ，作者进行定量分析发现CD150是最合适的靶标。

接下来，作者确定是否可以通过靶向这些 my-HSC 抗原来消耗体内的 my-HSC。为了确定靶向 CD150 的效果，研究人员测试了抗 CD150 抗体在体内耗尽 my-HSC 的能力。作者对成年小鼠（6-7 个月大）施用大鼠 IgG2b 抗 CD150 抗体，并在大约 1 周后评估骨髓。结果表明，靶向 CD150 的抗体足以耗尽体内大部分 my-HSC。接下来作者检测了my-HSC耗竭的效果，分析结果显示my-HSC 耗竭可重新平衡祖细胞。对衰老小鼠进行检测，发现my-HSC 耗竭可以提高淋巴细胞生成，衰老小鼠中幼稚T 细胞和成熟B细胞选择性增多。表型检测发现my-HSC 耗竭可以降低衰老表型，减少炎症标志物表达。分析功能效应，作者发现my-HSC 耗竭可以提高机体抵抗病毒感染的能力。最后作者检测了人HSC细胞亚群标志物的表达，发现CD150 CD62p 和NEO1也都富集在HSC亚群，为进一步在人细胞中进行试验奠定基础。

总之，本研究为了促进淋巴细胞生成和限制髓系细胞驱动的炎症反应，作者鉴定出 my-HSC 与 bal-HSC 不同的细胞表面标记物，在体内靶向并耗尽 my-HSC，验证了它们的耗尽可以降低衰老表型，促进淋巴细胞增加，减少髓系细胞相关炎症反应，提高抵抗病毒感染的能力。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-024-07238-x