ALS（肌萎缩性侧索硬化症）是一种运动神经系统的退化性疾病，上神经元和下神经元均会受到侵害。临床上主要表现为肌肉逐渐萎缩和无力，最终因呼吸衰竭而导致死亡。大多数患者病情进展迅速，约有一半的患者在发病三至四年内死亡。ALS的发病率约为1-2/10万，男性患者多于女性患者，大多数患者在五十多岁发病，但在青春期后的任何年龄都可能发生。

ALS主要可分为三大类型：上肢型（普通型），主要症状为上肢肌肉萎缩和肌力下降，下肢挛缩；球型（进行性球麻痹），主要症状为构音障碍和吞咽困难等球症状；下肢型（假性多发性神经炎），从下肢发病，早期出现下肢肌腱反射下降或消失，下肢运动神经元呈正面受损。

尽管这种病在一百多年前就被著名的神经学专家Charcot描述过，但为什么运动神经细胞会受到侵害仍然是一个未解之谜。多年来，医生对这种病几乎束手无策，患者一经诊断就等于是坐以待毙。然而，近二十年来对ALS的研究取得了许多新的发现，根据这些发现形成了多种致病机制的假设。根据这些假设，许多不同的药物已被用来尝试治疗ALS，尽管大多数结果令人失望，但也有少数治疗为患者带来了一线希望。

名古屋大学上田実教授及其研究团队通过乳齿齿髓由来干细胞培养上清（以下简称为SHED-CM）的投与，强力抑制了脑和脊髓的炎症，通过改善神经细胞的丧失和运动能力下降，明确显示了对阿尔茨海默病、慢性脑梗塞等有显著效果。根据这些研究结果，可推测SHED-CM可能成为激活肌肉萎缩性侧索硬化症神经细胞并恢复运动能力的新治疗方法。

此前，上田教授及其研究团队使用SHED-CM进行ALS的治疗，其结果表明大幅度稳定了急速恶化的呼吸功能，并观察到四肢和颈部痉挛得到缓解以及运动活动范围得到改善。上田教授已将此病例患者详细情况撰写成稿登载在美国科学杂志《Neurology and Neuro Rehabilitation》(神经学与神经康复)上。培养上清治疗作为一种新兴的再生医学，引起了人们的广泛关注（图1）。

其中，以乳齿齿髓为原料的SHED-CM含有多种神经营养因子，具有神经保护、轴突延伸、促进神经传递以及免疫抑制的效果（图2）。

以下内容是此次发表病例的介绍。首先，此病例具备三大特征：①世界上首例使用乳齿干细胞来源的培养上清进行了ALS治疗。②大幅度稳定了呼吸功能并改善因痉挛导致的全身僵硬，恢复了关节的自动运动。③干细胞培养上清治疗确定了成为代替干细胞治疗的新型再生医学的潜力。

背景：ALS是一种原因不明的神经罕见病，主要发病于中年及以上的男性，由于运动神经（上位运动神经元、下位运动神经元）的变性导致咽喉、发声、呼吸等功能丧失。发病后，病情不断恶化，无法停止，通常在3到5年内导致死亡，是一种严重的疾病（图3）。据估计，日本约有9000名患者，全球约有40万名患者，但对于ALS尚无有效的治疗方法，被认为是被列为最重要的“未满足医学需求”代表的疾病。在病情逐渐发展的过程中，患者和护理者最为困扰的症状之一是痉挛（Spasticity Contracture：全身关节僵硬，无法移动）。痉挛是ALS特有的症状之一，极大地影响了患者的生活质量（QOL）和日常生活活动（ADL）。迄今为止，关于通过药物或细胞移植改善痉挛的报道几乎没有，因此本病例被认为是世界上的首例成功案例。

病例介绍：患者（68岁，男性）于2019年2月左右注意到四肢肌肉萎缩和运动障碍，随后前往当地医院就诊。主治医生判断有必要进行精密检查，因此将患者介绍至横滨市立大学医院神经内科，该医院是当地的大医院。在该医院进行了多方面的检查，包括肌电图检查、核磁共振成像（MRI）、呼吸功能检查等。结果于2020年6月被确诊为ALS。随后，患者被转诊至北里大学医院神经内科，虽受到仔细观察，但症状仍在不断恶化。由于家属希望尝试新的治疗方法，因此于2021年1月被介绍至上田教授及其合作医院。

患者呼吸功能急剧下降，呼吸量下降率为66.5％（2020年6月）至46.1％（同年8月），并伴随着痉挛引起的全身僵硬。在确认病情迅速进展的情况下，根据患者和家属的知情同意，开始使用SHED-CM进行治疗。

从2021年1月开始进行SHED-CM的鼻腔给药，以及从同年9月开始进行点滴治疗。治疗结果显示，包括呼吸功能下降等病情的加速得到了较好的控制。在点滴治疗开始后的第一个星期，观察到四肢和颈部的痉挛减轻以及关节活动范围扩大，随后症状仍不断得到新的改善（图4）。

截至2022年1月，呼吸功能保持稳定（室内空气，SpO₂，95％以上），痉挛减轻和活动范围也得以扩大并持续维持（表1）。未来计划通过针刺肌电图、EMG等方式跟踪神经再生的进展。

进行性的痉挛是与运动神经的炎症和变性有关的ALS的特征性症状。尽管可以延缓病情的进展，但过去并没有成功阻止或改善进展的例子。特别是像本例这样ALS病情严重度为4到5的老年患者，其预后一直被广泛认为是悲观的。然而，就像本次治疗结果一样，成功稳定了急速恶化的呼吸功能，并观察到自主和被动运动范围的改善，这意味着SHED-CM具有很强的抗炎和神经再生效果。

本例的治疗结果明确表明，在像ALS这样的神经变性疾病中，尤其是伴有难治性运动障碍的情况下，SHED-CM的投药可能成为一种有希望的治疗方法。未来计划将患有ALS的早期和中年患者纳入治疗范围，以争取实现完全康复。

【参考文献】

1. Mita,T. (2015) Conditioned medium from the stem cells of human dental pulp improve cognitive function in a mouse model of Alzheimer’s disease. Behav. Brain. Res. 293: 189-197.
2. Inoue,T et al.(2013) Stem cells from human exfoliated deciduous tooth derived conditioned medium enhance recovery of focal cerebral ischemia in rats. Tissue Eng.Part A 19:24-29.
3. Shimojima,C. et al .(2016) Conditioned medium from the stem cells of human exfoliated deciduous teeth ameliorates experimental autoimmune encephalomyelitis. J.Immuno.196-8
4. 上田実著「驚異の再生医療～培養上清とはなにか」扶桑社新書
5. 2022年1月12日 SAISEIKEN登载在共同通信PRWire新闻发布上的文稿