香港大学李嘉诚医学院生物医学学院（以下简称“港大医学院”）的研究团队，近日在干细胞研究领域取得突破性进展，该团队研发出一种将血液及皮肤细胞转化为神经干细胞的创新方法。该研究成果的出现，一方面，克服了当前干细胞研究技术的局限性；另一方面，为治疗与年龄相关疾病（如帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症等），提供了新的选择与希望，相关研究结果同步发表在世界知名期刊《科学进步（Science Advances）》杂志中。

港大医学院：探索神经干细胞的研发捷径，治疗与年龄相关的疾病

▲截图源自“Science Advances”

人体由200余种不同类型的细胞组成，每种细胞在维持整体健康方面都发挥着关键作用。然而，获取和分析某些特殊类型的细胞（如位于大脑深处的神经元）一直较为困难。加之，传统的诱导多能干细胞（IPS）、胚胎干细胞通常无法完全捕捉衰老细胞的特征，限制了它们在治疗与年龄相关疾病方面的应用。

为了应对这些限制，港大医学院团队通过将一种名为“SOX17”的强大分子，转化为“超级干细胞因子”，使其在细胞核内自我组织，并精确地从一个基因导航到另一个基因，从而实现快速且有效的细胞转化。目前该团队已经提交了关于使用工程化SOX17的非临时专利申请，用于开发下一代干细胞模型，且保留了衰老干细胞，为研究与年龄相关疾病的潜在治疗方法，提供了更具参考价值的数据，下一阶段将针对老年人血液细胞中，产生的神经细胞进行研究。

“这些研究标志着干细胞研究领域的一个重要里程碑。我们可利用干细胞，治疗与衰老相关的多种疾病，解锁个性化的治疗策略，以满足个别患者的独特需求！”——港大医学院副教授兼转化干细胞生物学中心首席研究员Ralf Jauch教授

衰老小科普

衰老是指随着年龄的增长，身体逐渐退化，表现为衰老细胞和炎症因子的积累，从而导致各种衰老相关疾病的发生，比如神经退行性疾病、骨质疏松症、卵巢早衰（POF）、心血管疾病（CVD）等。

衰老通常伴随着细胞衰老，这是衰老的关键机制。此外，内源性干细胞耗竭也可能参与了衰老的过程。与年轻的间充质干细胞（MSC）相比，衰老的间充质干细胞（MSC）会出现细胞活性下降、免疫调节能力下降、分泌因子（如抗炎因子、生长因子等）的能力下降。此外，衰老细胞的形态也会有所变化，比如随着脐带间充质干细胞（hUC-MSCs）的衰老，细胞形态可从细长的梭形，变为大而扁平的的形状（详见下图）。

▲图源“PMC”

如何延缓衰老？

目前研究发现，以间充质干细胞为代表的细胞疗法，是延缓及对抗衰老相关疾病的潜在治疗方法。此外，适当的营养干预、加强运动、热量限制、维持铁稳态等方法，也在一定程度上有助于延缓衰老的进程。

细胞疗法对抗皮肤衰老

皮肤作为机体的屏障，会随着衰老而发生老化或病理改变，皮肤状态也是衰老的直观表现之一，可能是由衰老细胞的积累、胶原蛋白的丢失、基质金属蛋白酶及氧化活性的增加所致。

研究显示，间充质干细胞（MSC）是一种多能细胞，可在体内和体外产生间充质和非间充质组织，并具有自我更新、多向分化能力。MSC可分泌皮肤再生所需的因子、抑制基质金属蛋白酶的表达、增加胶原蛋白的合成，在皮肤再生中具有良好的应用前景。

此外，紫外线也是造成皮肤衰老的关键因素之一，易损伤皮肤真皮层、破坏纤维组织，由此引发的衰老问题又被称为“光老化”。间充质干细胞可通过增加细胞增殖、新血管形成，来促进皮肤的再生。此外，还可通过组织结构再生、产生胶原蛋白和弹性蛋白纤维等，预防紫外线引起的衰老问题。

细胞疗法对抗衰老引起的毛发问题

脱发、白发也是衰老的直接表现之一。其中，脱发与毛囊退化有关，虽然目前可通过手术（如植发术）或药物（如米诺地尔）进行治疗，但其疗效有限，并不适合所有患者，且存在一定的副作用。因而，急需研发更加有效的治疗脱发的方法。

研究显示，间充质干细胞（MSC）具有迁移、归巢和分化的能力，且具有旁分泌作用，可释放多种营养因子（如细胞因子、生长因子等），在毛发再生和修复中，起着重要的作用，可用于脱发治疗的常见干细胞如下：

1、骨髓间充质干细胞（BMSC）：可促进毛囊干细胞（HFSC）增殖，使毛囊从静止期，转变为生长期，从而促进毛囊再生及毛发生长。

2、脐带间充质干细胞（hUC-MSC）：具有保护毛囊真皮乳头细胞，并治疗脱发的能力。

3、其他干细胞细胞：如毛囊间充质干细胞、牙髓间充质干细胞、脂肪间充质干细胞、羊水间充质干细胞等，也能加速毛发再生，对脱发有一定的治疗作用。

细胞疗法对抗免疫衰老

衰老会导致免疫系统衰老，破坏巨噬细胞的稳态，增加老年人的发病率和死亡率，这种现象被称为免疫衰老。随着老年人寿命的迅速增加，免疫系统逐渐成为与年龄相关的疾病的主要驱动因素。免疫系统衰老是一种动态、渐进的过程。研究显示，人体在30岁以后，胸腺活性会以每年2%~3%的速度逐年下降，从而导致50~65岁个体的活性显著降低，虽然衰老的胸腺仍会继续发挥免疫功能，但T细胞产量显著减少，其效果可能也会大打折扣。比如神经退行性疾病、心血管疾病、骨质疏松症等，都是与衰老相关的常见疾病。

因而，如何重建或提升机体免疫力，是对抗与衰老相关疾病的重要手段之一。近年研究发现，细胞疗法有助于抵消免疫衰老和与年龄相关的免疫功能障碍，介入性免疫再生策略主要存在两种思路，其一，侧重于再生衰老的免疫器官，以重启患者的免疫系统；其二，通过人工补充细胞、微环境或组织，直接重建免疫系统。下面以临床常用的干细胞和NK细胞为例，简单介绍一下如何通过细胞疗法，提高机体免疫力。

1、间充质干细胞（MSC）

间充质干细胞（MSC）具有独特的免疫调节能力，参与组织再生、维持体内平衡。

一方面，可直接影响先天性和适应性免疫细胞（如NK细胞、DC细胞、巨噬细胞、B淋巴细胞、T淋巴细胞），以恢复免疫稳态。

另一方面，间充质干细胞是胸腺退化的已知调节剂，可调节胸腺的结构和活动，预防、减缓或逆转胸腺退化的过程。

2、NK细胞

自然杀伤细胞（natural killer，NK）是天然免疫的核心细胞，时刻在全身血管内巡逻，行使着免疫监视功能，会在第一时间发现并清除癌细胞、感染细胞、衰老细胞等“异己”，故又被誉为机体抗癌、抗感染的第一道防线，在清除肿瘤、对抗感染方面发挥关键作用。

NK细胞还可作为适应性免疫的关键调节剂，因其可通过靶向树突状细胞，调节适应性免疫；还可通过释放趋化因子、炎性细胞因子、细胞溶解颗粒等，来激活和募集先天和适应性免疫反应的成分。

细胞疗法改善卵巢早衰（POF）

卵巢早衰（POF）是一种常见的内分泌疾病，可导致女性不孕，其发病可能与自身免疫、基因缺陷、化疗损伤、年龄等多种因素有关。随着年龄的增长，大部分卵泡耗竭，卵巢功能受损，最终可导致卵巢早衰。目前以激素治疗为主，但该方法无法恢复卵巢功能。

干细胞疗法的出现为卵巢早衰患者带来了新的希望。研究显示，间充质干细胞具有免疫调节作用，可增加抗炎因子的释放、抑制促炎因子的产生，从而有助于促进卵泡存活、改善卵巢早衰。

一项关于“脐带间充质干细胞（UC-MSC），治疗卵巢早衰”的研究，将入组患者分为两组，即干细胞治疗组（接受UC-MSC移植）、联合治疗组（接受UC-MSC联合胶原移植）。经过为期1年的随访，结果显示，间充质干细胞在治疗卵巢早衰方面具有良好的效果。其中，UC-MSC改善了卵泡的激活和生长；而UC-MSC联合胶原移植，则有助于卵巢功能的长期恢复，并在一定程度上提高了患者的生育能力。

细胞疗法改善神经退行性疾病

随着衰老的进展，一些神经退行性疾病（如阿尔兹海默病、帕金森病等）的发病率也随之增加，衰老是神经退行性疾病的主要危险因素之一。

研究显示，间充质干细胞（MSC）具有迁移和归巢能力，在衰老的大脑中发挥作用；此外，神经干细胞（NSC）可产生新的神经元，有助于改善中枢神经系统的功能。

细胞疗法改善骨质疏松

骨质疏松症是一种与年龄有关的进行性全身性骨病，其特征是骨量低、骨脆性大。在骨质疏松症患者中，MSC分化为成骨细胞的能力降低，但分化为脂肪细胞的能力增强，最终导致骨形成减少。虽然部分药物有助于治疗本病，但并非对所有患者有效，而且还可能产生不良反应。因此，迫切需要新型治疗方法。

近年研究显示，间充质干细胞（MSC）不仅能分泌参与骨修复的因子，还具有分化为成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞的能力。因此，MSC可作为与年龄相关的骨质疏松症的替代疗法，在骨质疏松的治疗中，具有广泛的应用前景。

▼间充质干细胞治疗衰老相关疾病的临床研究

▲数据源自“Stem Cell Res Ther”，国际干细胞与免疫细胞研究医学部整理汇总

小编寄语

衰老不仅影响我们的外观，还可能会引起多种年龄相关疾病，比如脱发、神经退行性疾病、骨质疏松症、卵巢早衰等，对人体的危害较大。因而，深入了解衰老的原因，探索更有效的措施，来延缓甚至逆转衰老，具有的重要意义。

近年研究发现，随着再生医学的发展，以干细胞为代表的细胞疗法，在抗衰老领域具有广阔的应用前景，有助于延缓衰老、对抗与衰老相关的疾病、提升机体免疫力。值得欣慰的是，目前已有一些基于干细胞治疗衰老及衰老相关疾病的临床试验，初步证明了细胞疗法的有效性和安全性。

参考资料

[1]Wang Y,et al.Application of mesenchymal stem cells for anti-senescence and clinical challenges. Stem Cell Res Ther. 2023 Sep 19;14(1):260.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10510299/

[2]Weng M,et al.An engineered Sox17 induces somatic to neural stem cell fate transitions independently from pluripotency reprogramming[J].Science advances,2023,9(34):eadh2501.

https://www.science.org/doi/full/10.1126/sciadv.adh2501?rfr_dat=cr_pub++0pubmed&url_ver=Z39.88-