本文由德克萨斯大学西南医学中心的科研人员8月23日在线发表于Cell Stem Cell杂志。

细胞粘附的不相容性构成了种间嵌合的障碍

文章创新点和新颖性

聚焦于细胞粘附不兼容性： 这项研究特别指出，细胞粘附不兼容性是异种嵌合体面临的一个重要障碍，这一点在过去的研究中尚未得到充分探讨。通过突出这一方面，作者对不同物种的多能干细胞（PSCs）整合时遇到的挑战提供了更清晰的理解。

创新的合成生物学方法： 研究人员开发了一种新颖的合成生物学策略，通过纳米抗体-抗原相互作用来增强物种间的细胞粘附。相比于传统技术，这种方法代表了一个重大进步，因为它可以在不破坏自然细胞连接或信号通路的情况下，有针对性地改善物种间的细胞粘附。

技术的实证验证： 该研究采用了多种细胞粘附检测方法，包括修改后的双细胞流式细胞术和洗脱实验，以定量评估他们策略的有效性。这种严谨的方法学为通过其合成策略实现的异种PSC粘附改进提供了有力的证据。

广泛应用的潜力： 通过展示他们的合成细胞粘附系统能够改善人类PSC在小鼠胚胎中的嵌合贡献，作者暗示这种方法可能为跨物种器官生成开辟新的可能性，这对解决全球器官短缺问题是一个重大进步。

解决以往研究的局限性： 文章承认了过去研究中的一些局限性，例如异种障碍和发育过程中细胞粘附分子表达的动态性。通过提出一种绕过这些问题的解决方案，作者为更全面地理解异种嵌合体做出了贡献。

总体而言，本文在前人的基础上，通过提供新的见解和创新的解决方案，解决了异种嵌合体领域中长期存在的挑战。

文章解析

背景： 异种胚囊互补技术是一种通过在动物宿主中培养人类器官以应对全球器官短缺问题的有前景的策略。然而，实现人类多能干细胞（PSCs）在进化上较远的物种中的有效嵌合受到各种异种屏障的阻碍，特别是细胞粘附不兼容性。尽管之前的研究已经识别出了一些屏障，如细胞竞争和发育时机，但细胞粘附在其中的作用尚未被彻底研究。

先进方法： 作者开发了一种合成生物学方法，利用纳米抗体-抗原相互作用来增强异种细胞粘附性。他们工程化处理了PSCs，使其在细胞表面表达特定的纳米抗体及其对应的抗原，在体外实验中显著改善了人类和动物PSCs之间的粘附性。该方法通过多种细胞粘附检测（包括双细胞检测和洗脱检测）得到了验证，证明了其在不破坏自然细胞功能的情况下克服粘附屏障的有效性。

研究结果：

细胞粘附不兼容性是异种嵌合体的一个显著屏障，尤其在进化上较远的物种之间更为明显。

合成的纳米抗体介导的细胞粘附系统在体外显著改善了人类PSCs与小鼠PSCs的粘附性。

体内实验表明，该方法增加了人类PSCs对小鼠胚胎的贡献，表明了嵌合体的增强。

结论： 研究表明，细胞粘附不兼容性是阻碍成功的异种嵌合体形成的关键异种屏障之一。这项研究中开发的合成生物学策略提供了一种增强异种细胞粘附性的有前景的解决方案，可能有助于在人类器官在动物模型中的培养，从而解决器官短缺危机。

研究局限性：

该研究仅限于使用单一的纳米抗体序列（vhhGFP4），需要进一步研究使用不同亲和力的纳米抗体来调节粘附强度的有效性。

用于表面定位纳米抗体的GPI锚定不连接到细胞骨架，使其容易受到机械脱落或酶解的影响。

研究主要集中在特定的物种组合，研究结果对其他物种或更广泛的器官生成应用的普适性尚需探索。